国际儿科学杂志, 2022,49(10) : 668-671.
《国际儿科学杂志》创刊于1974年，由国家卫生健康委员会主管，是中华医学会系列杂志。
摘要
室间隔缺损(ventricular septal defects，VSD)是最常见的先天性心脏病，约占所有先天性心脏病的25%~40%。传统治疗VSD的方法为体外循环下经胸修补的方式，虽然疗效较为理想，但是对于患者的创伤较大，这种方法无法完全避免潜在的体外循环相关并发症。近35年来，各类型封堵器通过X线或超声引导下经皮介入的方式逐渐被用于治疗VSD。目前临床广泛应用的封堵器主要有国产膜部VSD封堵器(对称型、偏心型、小腰大边型)、国产肌部VSD封堵器以及Amplatzer导管封堵器(一代、二代)。该文就不同类型封堵器经导管介入治疗VSD的优缺点、适应证及使用情况等作一综述。
Advances in ventricular septal defect treatment with different types of occluders
Ventricular septal defect(VSD) is the most common congenital heart disease, accounting for approximately 25% to 40% of all congenital heart diseases.The traditional treatment for VSD is transthoracic repair under extracorporeal circulation, which is more effective but more traumatic for the patient, and this method cannot completely avoid potential complications related to extracorporeal circulation.In the past 35 years, various types of occluders have been gradually used for the treatment of VSD by means of percutaneous intervention under X-ray or ultrasound guidance, and the main occluders widely used in clinical practice are the domestic membrane VSD occluders(symmetric occluder, eccentric occluder, thin-waist occluder), the domestic muscular VSD occluders and the Amplatzer duct occluders(first and second generation). This article reviews the advantages and disadvantages, indications and use of different types of occluders for transcatheter intervention of VSD.
室间隔缺损(ventricular septal defect，VSD)作为最常见的先天性心脏畸形，可单独存在，也可与其他先天性心脏畸形并存[1]。自80年代始，经皮介入的方式已被用于VSD的关闭治疗，早期封堵器治疗VSD存在完全性房室传导阻滞(complete atrioventricular block，cAVB)发生率高、瓣膜损伤率高、残余分流率高以及需要大型输送鞘等问题[2]。随着封堵器形状、材质及制造工艺等的改进，并发症越来越少，逐渐部分取代传统外科手术。目前，一些学者认为镍钛合金封堵器金属成分含量高，长期留置在人体内，镍离子会释放出来，对人体造成损害，因此，可降解封堵器将成为VSD介入治疗的研究热点。本文就不同类型封堵器经导管介入治疗VSD的研究进展综述如下。
1 进口封堵器
1.1 Rashkind双伞封堵器
于80年代初期Rashkind研制了双伞封堵器并应用于临床，该装置由弹簧架和海绵片组成。1988年美国医生报道应用该装置关闭6例VSD患者，证实其关闭VSD是可行的，由此展开了VSD的介入封堵治疗[3]。但随着在临床的应用，发现其存在以下问题[4]：(1)即刻成功率仅77%左右，在中长期随访期间，发现绝大多数患者有不同程度的残余分流；(2)需要较大的输送鞘，不适合用于儿童；(3)放置后位置不可调整。这使得Rashkind双伞封堵器在VSD介入治疗中未得到推广应用。
1.2 Clamshell封堵器
1989年Clamshell封堵器被研发，该装置左右分别有4条爪形的金属臂，与Rashkind双伞封堵器相比有以下优势：(1)放置后位置可调整；(2)可用比以往小的输送鞘，因此可用于关闭儿童肌部VSD和术后显著残余分流VSD。但随后进行的大量临床研究显示83%的患者出现了1支以上的金属臂折断，并且术后残余分流的发生率较高[5]。因此限制了其在临床的应用。
1.3 Cardio-SEAL封堵器
19世纪80年代初Cardio-SEAL封堵器由美国生产设计，20世纪初该装置用于VSD的关闭治疗[6]。其主要优点：(1)金属含量较低，有利于内膜细胞在其上覆盖生长；(2)金属臂结构改进后，使伞状结构更易贴壁。一项多中心研究报道残余分流率高达74.1%，6.2%的患者出现封堵器移位[7]。因此，Cardio-SEAL封堵器的临床应用受到了限制。
1.4 Sideris纽扣式补片装置
1994年有学者报道采用纽扣式补片装置成功封堵VSD[8]。2001年总结报道55例VSD封堵的研究结果，认为对于部分VSD经导管补片是安全有效的[2]。该装置主要优点为：(1)可使用较小的输送鞘；(2)补片较薄，不会干扰瓣膜。1995年我国用该补片介入关闭VSD，术后出现不同程度心律失常、主动脉瓣返流及补片移位[9]。该装置存在以下缺点：易出现移位；正反面补片衔接过程复杂。因此，该装置未能在临床上推广应用。
1.5 弹簧圈装置
1999年Kalra等[10]报道了1例应用Rashkind双伞封堵器试封堵失败后换用弹簧圈成功关闭VSD的患儿。该装置主要优点是：可使用小的输送鞘，从而减少对婴幼儿的创伤。原始的弹簧圈装置较易脱落，后来对其硬度、致密性、稳定性进行了改进，研发出Gianturco弹簧圈和Nit-Occlud弹簧圈，有学者报道成功率接近100%，而且在5~6年的随访中未出现并发症[11,12]。在实际操作中往往会碰到一些小型VSD，在AGA或国产输送鞘不能通过VSD时，可以选择弹簧圈进行封堵。目前关于其应用于VSD封堵的报道较少，因此对其安全性和有效性还有待进一步研究。
1.6 Amplatzer肌部VSD封堵器
1999年Amplatzer肌部VSD封堵器(Amplatzer muscular ventricular septal defect occluder，AMVSO)被用于关闭儿童VSD。一项中期随访研究显示，30例接受AMVSO治疗的患儿，28例(93.3%)成功封堵，4例出现暂时CLBBB，随访时均恢复[13]。之后有学者报道AMVSO具有较高的闭合率，良好的安全性及可靠性，中长期随访未发现设备栓塞、严重心律失常或明显的瓣膜反流，在肌部VSD的治疗中已显示出优势[4,14]。但是接受AMVSO治疗的体重小于5kg的婴儿数量很少，并且这些患儿发生并发症的风险相对增加。
1.7 Amplatzer膜型VSD封堵器
2002年Hijazi等[15]应用Amplazter膜型封堵器关闭6例VSD患者，术后即刻效果良好。随着该装置被广泛应用，多中心、大样本研究显示，该装置cAVB的发生率为2.0%~5.7%，一部分患者应用激素治疗得以好转，但另一部分患者则需要植入永久起搏器[14,16]。cAVB往往出现在术后早期，但也有文献报道其晚发的情况，出现的越晚，心电图恢复至正常的可能性越小[14]。有报告显示，希氏束系统通过VSD的后下缘，在介入关闭缺损过程中易受到损伤，特别是应用较大直径封堵设备的病例中[17]。总的来说，虽然闭合率高，但存在cAVB的巨大风险，一些人认为风险受益比不可接受，使得Amplatzer膜型封堵器在临床上的应用受到了限制。
1.8 Amplatzer导管封堵器
2003年我国报道应用柔韧性好的Amplatzer导管封堵器(Amplatzer duct occluder，ADO)关闭VSD。该装置呈蘑菇伞状，远端伞边外突仅3 mm，压迫VSD周围组织少，极少会发生传导阻滞，并且操作时不易损伤瓣膜。目前已有较多文献报道ADO关闭VSD疗效好，在中长期随访中未观察到明显残余分流及房室传导阻滞(atrioventricular block，AVB)[18]。后来经改进设计出第2代Amplatzer导管封堵器(ADOⅡ)，不同于ADO的蘑菇伞形状，它由两个盘片和一个圆柱状腰部组成，主要依靠更细密的金属丝来保证阻流效果，所需输送鞘更细，柔韧性更好，能够最大限度地减少对室间隔的夹紧力和对传导系统的径向应力[19]。Michel-Behnke等[20]报道1例4.4 kg婴儿应用Amplatzer膜型封堵器失败后换用ADO成功关闭VSD的案例。有学者报道应用ADO封堵16例动脉下型VSD，其中14例成功放置封堵器，仅2例患者在随访中出现新发主动脉瓣反流，研究结果显示对于年龄大于7岁的患者，经导管闭合动脉下VSD是安全可行的[21]。多项研究均表明，应用ADOⅡ关闭VSD成功率达95%~100%，并发症发生率低[22,23]。Ramakrishnan等[24]和Ei Tahlawi等[25]分别对年龄31周多发肌部VSD的患儿和年龄9个月外科修补术后残余肌部VSD患儿进行封堵，均获得成功。对于年龄较小的VSD患儿，选用ADOⅡ有明显的优势。一项关于ADOⅡ封堵VSD的Meta分析显示，13项研究共478例参与者总体成功率的汇总估计为99%，残余分流率4%，无明显瓣膜反流及心脏异常传导[26]。ADOⅡ封堵VSD安全有效可行，在全球范围内已被证实该装置在减少并发症、保证治疗效果上具有优势，但其关闭VSD属于超适应证使用，目前仍存在一定的争议。
2 国产封堵器
2001年国产封堵器上市并应用于临床，它是一种自膨胀的双伞盘设备，主要有三种亚型：对称型、偏心型和小腰大边型。一般认为：缺损距主动脉瓣和三尖瓣2 mm以上，选用对称型封堵器；不足2 mm或者漏斗部干下型VSD选用偏心型封堵器；多孔型VSD选用小腰大边型封堵器。
2008年杨剑等[27]报道689例应用对称型封堵器关闭VSD患儿的成功率为98.8%，1例cAVB植入永久起搏器，13例短暂性cAVB经激素治疗后恢复正常。一项前瞻性、随机、对照的临床试验显示，114例VSD儿童经导管使用对称型封堵器闭合，术后无主要不良事件发生，仅7例轻微不良事件，试验表明使用对称型封堵器闭合VSD是安全有效的，具有良好的中期预后[28]。有研究报道581例应用对称型及偏心型封堵器关闭VSD的患者，通过比较发现，偏心型封堵器与术后残余分流及束支传导阻滞的发生密切相关，且随访期间残余分流消失率比对称组低，束支传导阻滞消失率相似[29]。Gu等[30]将患者根据VSD类型分为嵴内型VSD患者组和膜周部VSD患者组，选用零边偏心型封堵器关闭嵴内型VSD，选用对称型封堵器关闭膜周部VSD，结果显示两组手术成功率和并发症发生率无差异，长期随访两组均未发现主动脉瓣反流、cAVB、封堵器脱落等严重并发症。关于小腰大边型封堵器的应用，有学者报道36例大入口多出口的伴膜部瘤形成的膜周部VSD患者应用小腰大边型封堵器治疗的结果，36例均成功关闭，术后无严重并发症发生，3例存在少量残余分流，1个月随访时残余分流均消失[31]。
随着VSD介入治疗病例数的迅速增加，国产封堵器的优势也日益彰显出来，有学者将国产封堵器与Amplatzer封堵器的疗效进行对比，发现应用国产封堵器治疗VSD效果满意，cAVB的发生率在0.7%~1.6%[29]。部分研究显示偏心型和小腰大边型封堵器更容易引起心脏传导阻滞[32,33]。可能由于偏心型封堵器和小腰大边型封堵器边缘较长，与心肌接触面积大，因此影响了传导系统。
3 新型材料封堵器
3.1 陶瓷膜封堵器
陶瓷膜封堵器是指在原来镍钛合金封堵器表面镀氮化钛镀膜，从而提高封堵器的耐腐蚀性和生物组织和血液相容性。国内学者报道陶瓷膜封堵器与普通镍钛合金封堵器在手术成功率及术后并发症发生率上无明显差异，陶瓷膜生物相容性更佳，并显著降低镍离子释放，中远期疗效可靠[34]。然而，这还需要大样本、长期随访进一步证明。
3.2 可降解封堵器
目前，广泛应用的封堵器主要材质是镍钛合金，这种金属植入物长期存留在患者体内，可引起各种远期并发症，因此可吸收封堵器成为全球心血管领域研究的热点。我国研发的完全可吸收VSD封堵器MemoSorb®封堵器于2017年完成了动物实验，2018年初有研究者成功完成完全可吸收VSD封堵器植入术[35]。随后，多家单位开展了完全可吸收VSD封堵器的临床研究，手术成功率100%，所有患者完成术后24个月的随访，无死亡及相关严重并发症。经胸超声心动图和磁共振成像评估显示心脏结构和功能良好。定量分析显示，封堵器逐渐降解，在内皮化前无残余分流或错位。近日，国家药监局正式批准MemoSorb®封堵器上市。
4 小结与展望
随着VSD介入治疗的广泛开展以及对封堵器相关并发症的发现和研究，用于VSD闭合的封堵器在形态和材料上都有了显著的改进，如今大多数肌部和膜周部的VSD都可以通过介入治疗的方式关闭。当今，广泛应用的封堵器主要材质是镍钛合金，具有过敏反应、金属离子中毒等潜在风险，而且cAVB仍然是术后需要着重关注的严重并发症，CLBBB也受到越来越多的关注。目前还无一种理想封堵器可完全避免传导阻滞的发生，因此对于金属含量少的、可降解的、能够完全避免传导阻滞发生的这一类封堵器的研究可能成为未来主要发展方向。
参考文献（略）