随着医疗技术的进步,在骨科、心血管等领域,医用植入体的应用越来越多。尤其是在心血管领域,血管球囊、支架等医疗器械的应用,为心血管疾病微创介入治疗提供了可能,避免了传统外科巨创手术的伤害。然而,医用植入体对于人体而言毕竟是异物,存在这一定程度的排异反应,而完成治疗使命后的手术取出,也造成了二次手术风险。因此,21世纪以来,生物可降解材料得到了医疗界的更多关注。
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人体内医用可降解金属植入物
生物可降解材料具有良好的生物相容性和生物降解性,作为医用植入体无需进行二次手术取出,服役完成后可在人体降解,并且降解产物对人体无副作用。此外,可降解材料在人体环境中腐蚀降解的特性减轻了患者的痛苦,降低了二次手术风险和医疗成本。
生物可降解材料的研究方向有很多,包括天然材料、合成材料等。如花沐医疗基于生物可降解复合材料,开发了一系列具有自主知识产权的创新性可吸收生物材料和再生医学的多种系列植入产品。致力于新材料技术升级骨科脊柱,运动医学、颌面外科、神经外科、医美、眼科等医疗应用,其中创新产品RefixSorb™复合可吸收界面螺钉已经进入临床阶段。
此外,可降解金属材料也是生物可降解材料的一大研究方向。目前生物可降解金属主要镁基合金、铁基合金和锌基合金三类,研发主要是针对心血管支架、骨植入与内固定器械等,它们在体内起固定和支撑作用。
在过去几年中,对可生物降解金属镁(Mg)的研究相当密集。镁是一种广泛研究元素,特别是用于心血管支架和骨骼固定装置。
镁在人体中表现出较高的生物相容性,在生物降解过程中,镁与镁合金元素降解在体液中,没有毒性,且镁具有良好的成骨性能,其生物学特性和机械性能类似于骨。
镁是密度最低的金属之一,而且在骨组织中天然存在。镁是许多酶的辅因子,稳定了DNA和RNA的结构。在肾脏和肠道均正常的生态稳态下,细胞外液中镁的含量范围为0.70-1.05mmol/L。同时镁在代谢过程中是必不可少的,其可以维持适当的血管壁张力,参与肌肉收缩的调节,参与形成抗体,影响组织钙化和许多其他过程。
镁作为可生物降解的植入物,主要的缺点是过快的腐蚀速率。在医疗效果还没有完全达成时,植入物即发生明显的降解,机械性能也随之降低,影响疗效。一些研究发现,纯镁在生理PH(7.4-7.6)的生理系统下和在高氯化物环境中腐蚀过快,在组织充分愈合之前就会丧失机械完整性,并在腐蚀过程中产生氢气,氢气产生的速率太快,不能被宿主组织处理。氢气产生的气泡影响降解,对愈合可能也有一定的影响。
2013年,德国的Syntellix公司生产的MAGNEZIX®镁合金空心加压螺钉首次取得欧洲CE认证,正式应用于临床。2015年,韩国UI公司生产的K-MET螺钉(Mg-Ca合金)取得韩国药监局(KFDA)认证,批准应用于临床。
铁(Fe)是用作可生物降解植入的另一种材料。铁的体内研究已经显示出铁的可降解性,以及未来在医学应用上的潜力。
铁离子是身体的重要元素,是各种酶的重要组成部分;铁还表现出中度和均匀的降解,这是可生物降解的支架所必需的,以避免器械在血管中的机械力不足;铁的机械性能也与316L SS和其他支架材料的机械性能相当;良好的核磁共振(MRI)兼容性。
然而,生理环境中纯铁的降解速度非常低。预计完全吸收需要3-4年,甚至更长时间。为了提高铁基材料的吸收速率,研究人员开发一种Fe-Mn合金(Fe-35Mn),其相对于纯铁的降速率增加。然而,与镁相比,Fe-35Mn的速率还是非常的低,甚至不在一个层次上。对于许多临时植入应用来说,其降解速度太慢。
最近锌被认为是一种新型的生物降解金属。锌是人体必需的微量元素,已经确定锌在生长中起重要作用,并在保存骨量方面发挥着作用。锌由于其生物功能,对健康影响,被称为“二十一世纪的钙”。
锌具有良好的成骨作用。有专家在大鼠颅骨组织培养试验中,发现锌的存在提升了骨钙含量、碱性磷酸酶、胶原蛋白含量等几个重要的促进骨矿化的参数。锌合金具有良好的机械性能和生物相容性。一系列相关的研究中,专家发现锌基合金具有优异的力学性能、适当的降解速率[(0.15±0.05)mm/年]和优异的血液相容性[血液溶解率为(1.10±0.2)%,没有血栓形成的迹象]。同时,经研究发现,锌基材料的降解产物不含毒性,对细胞生长和代谢活性没有显著影响。
注:
屈服强度是材料抵抗微量塑性变形的应力大小;
极限屈服强度(σUTS)是材料在静拉伸条件下,材料破坏时最大承载能力;
杨氏模量是描述固体材料抵抗形变能力的物理量,数值越大,代表材料抗形变能力越强。
锌合金还具有良好的降解性能。锌基合金的降解速率处于镁、铁之间,这使得锌基合金的医用植入体能够在服役过程中以合适的速率降解,充分发挥医用可降解合金的特点及功能。一个重要的发现是植入物在植入后至少4个月保持完整。腐蚀后的研究显示存在紧凑的腐蚀产物,有利于周围组织的良好粘附。目前,作为一种新型可降解合金,对于锌合金的研究大多集中在心血管支架的上面。
相比于铁基和镁基材料,锌基金属材料具有适宜的降解速度和力学性能,是目前十分具有应用前景的一种可降解金属材料。
镁合金的降解速度快,铁合金的降解速度相对缓慢,而锌合金的降解速度介于镁合金和铁合金之间。在后续的研究中,主要需要优化材料的性能,通过改良合金的配方组成、工艺水平,提高材料的力学性能,使其具备更好的强度、弹性模量和延展性,通过合金化、表面处理等方法,优化合金的降解速度。
医用生物可降解材料可以说是植入型医疗器械的未来发展趋势,我国“十四五”规划纲要以及《中国制造2025》均提出重点发展全降解血管支架等高值医疗器械。